Do takich substancji należą tzw. związki endokrynnie czynne w skrócie EDCs (ang. endocrine disrupting compounds), które zakłócają funkcjonowanie układu hormonalnego organizmu [1].
Nazywane są inaczej modulatorami hormonalnymi, ponieważ mogą zmieniać działanie hormonów, które są produkowane w organizmie, np. estrogenów. Do organizmu wprowadzane są najczęściej drogą pokarmową. Jednym z takich związków jest bisfenol A (ang. bisphenol A), w skrócie BPA (4,4-izopropylidenodifenol; 2,2-bis (4-hydroksyfenylo)–propan) − związek chemiczny o masie cząsteczkowej 228,9.
BPA występuje w postaci kryształów białego koloru. Ma delikatny, ale charakterystyczny zapach fenolu. Należy zresztą do grupy fenoli, związków, których reszty hydroksylowe − OH − są bezpośrednio związane z pierścieniem aromatycznym i stanowią o jego dużej reaktywności [2]. BPA jest tzw. plastyfikatorem − znajduje zastosowanie jako związek poprawiający właściwości plastiku w wielu tworzywach sztucznych, takich jak: opakowania do żywności, plastikowe butelki, zabawki czy sprzęt elektroniczny, z którymi mamy kontakt każdego dnia. BPA może być także uwalniany do środowiska, a jego występowanie stwierdza się w odpadach komunalnych i przemysłowych, wodzie, glebie czy powietrzu, szczególnie w pomieszczeniach. Coraz częściej więc zarówno u ludzi, jak i u zwierząt bada się wpływ tego związku na różne funkcje organizmu (rozrodcze, metaboliczne), a także na zachowanie.
BPA po raz pierwszy został zsyntetyzowany w 1891 r. przez Aleksandra Dianina w reakcji kondensacji dwóch cząsteczek fenolu i jednej cząsteczki acetonu w obecności katalizatora. BPA w postaci wolnej jest raczej nierozpuszczalny w wodzie, jednak w procesach biochemicznych, charakterystycznych dla organizmów żywych, może tworzyć związki bardziej rozpuszczalne.
Zastosowanie BPA
Bisfenol A ma wiele różnorodnych zastosowań − jest jednym z najczęściej produkowanych i stosowanych chemikaliów na świecie. Roczna produkcja BPA na świecie wynosi kilka milionów ton i ciągle rośnie. Związek ten wykorzystywany jest przede wszystkim do produkcji polimerów syntetycznych, w tym żywic epoksydowych i poliwęglanów. Związki poliwęglanowe znajdują szerokie zastosowanie w przemyśle. Charakteryzują się dużą odpornością mechaniczną, stabilnością termiczną i odpornością na wilgoć, co pozwala na użycie ich np. do produkcji opakowań do żywności i napojów, butelek dla niemowląt, zabawek, sprzętów medycznych, sportowych czy elektronicznych, tj. dysków CD/DVD, telefonów komórkowych, elementów konstrukcyjnych, samochodowych. Stosuje się go także w lakierach, klejach, powłokach poliakrylowych, poliestrowych i różnych żywicach służących do zabezpieczania i uszczelniania powierzchni, np. wewnętrznej strony puszek. Związek ma również właściwości zmniejszające palność, co dodatkowo wpływa na jego funkcje zabezpieczające. Ponadto pełni funkcję stabilizatora w produkcji polichlorku winylu (PCV).
Zanieczyszczenie środowiska bisfenolem A
BPA jest uwalniany do atmosfery, wody oraz gleby. W wyniku działalności przemysłowej do atmosfery dostaje się według szacunków w ilości nawet 100 t rocznie [3]. Badania wskazują, że BPA występuje w atmosferze w zmiennych stężeniach. Przykładowo w próbkach pobranych w kilku lokalizacjach w Bawarii stężenie BPA było niskie (5−15 pg/m3) [4] w stosunku np. do prób pobranych w Osace (10−1920 pg/m3) [5]. Obszerna analiza przeprowadzona przez Fu i Kawamurę w 2010 r. [6] obejmowała próbki zebrane aż na 5 kontynentach. Naukowcy wykazali wysokie stężenie BPA głównie na obszarach wielkich aglomeracji Azji, w Nowej Zelandii czy w Stanach Zjednoczonych. Najwyższe stężenie (średnio 4,55 ng/m3) odnotowano w Indiach. Wolna od obecności BPA nie jest nawet Arktyka; co prawda zawartość BPA w powietrzu jest tam niewielka
(od 1 do 17 pg/m3), ale obserwuje się jej wzrost na przestrzeni lat [6].
Coraz więcej badań potwierdza również obecność BPA w wodzie. Zazwyczaj są to niskie stężenia. Niemniej jednak kilka badań wykazało silne zanieczyszczenie wód powierzchniowych przez BPA. Badania ujawniły wysokie stężenia BPA w wodach rzeki Elby w Niemczech (4–92 µg/dm3) [7]. W Paryżu, czyli w obszarze mocno zurbanizowanym, wykazano, że zlewy miejskie, tj. opad atmosferyczny czy odpływy kanalizacyjne, były głównymi źródłami BPA w ściekach (60–74 ng/dm3) [8]. Znacznie wyższe stężenia BPA odnotowuje się także w wodach gruntowych znajdujących się blisko wysypisk śmieci, zwłaszcza ze składowiskiem materiałów plastikowych. W wodach gruntowych na terenie Niemiec wykryto BPA w stężeniu 3,61 mg/dm3 [9]. W ściekach przemysłowych stężenie BPA osiąga niezwykle wysoki poziom. Naukowcy z Kanady określili średnie stężenie BPA w takich ściekach na poziomie aż 36,7 mg/kg [10].
Narażenie na BPA i obecność w organizmie człowieka
Wykorzystywanie BPA w opakowaniach do żywności stwarza ryzyko migracji tego związku do otoczenia. Wiele badań wskazuje, że BPA może się uwalniać z opakowań wykonanych z tworzyw sztucznych i przenikać do żywności, a następnie drogą pokarmową do organizmu, co stanowi główne źródło ekspozycji na ten związek. Ponadto wszelkie procesy termiczne, tj. podgrzewanie żywności w opakowaniu, może zwiększać prawdopodobieństwo przedostania się doń BPA. Takie ryzyko niesie za sobą również kontakt opakowań z substancjami zasadowymi lub kwaśnymi, jak soki, a ponadto częste mycie i kontakt z detergentami, a także uszkodzenia mechaniczne. Badania, w których sprawdzano wpływ uszkodzenia puszek do żywności pokrytych żywicą epoksydową na uwalnianie BPA [11], wskazują na bardzo wyraźną zależność pomiędzy stopniem uszkodzenia tworzywa, z którego wykonane jest opakowanie a wzrostem zawartości BPA. Vanderberg i wsp. [2] oszacowali, że każdego dnia spożywamy 0,48−1,6 µg BPA na 1 kg masy ciała. BPA w żywności wiąże się także z narażaniem zwierząt na działanie tego związku. Kang i Kondo [12] w 2002 r. po raz pierwszy wykazali obecność BPA w produktach żywieniowych dla psów i kotów. Stężenie BPA wahało się od 0,013 do 0,136 μg/g w karmie dla kotów i od 0,011 do 0,206 μg/g w karmie dla psów w puszkach.
Europejski Urząd ds. Bezpieczeństwa Żywności ustanowił tolerowaną dzienną dawkę spożycia (TDI) BPA na 4 μg/kg (EFSA 2015). Rozporządzenie Unii Europejskiej określa również limit migracji BPA z materiałów kontaktowych do żywności wynoszący 0,05 mg/kg (UE 2018). W 2011 r. Unia Europejska wprowadziła zakaz produkcji oraz importu zawierających BPA butelek dla niemowląt.
Na kontakt z BPA jesteśmy narażeni, chodząc na zakupy czy czytając gazetę, ponieważ związek ten występuje w papierze termicznym, który jest wytwarzany na masową skalę. Taki papier znajdziemy w paragonach, kartonach, książkach, broszurach, biletach, wyciągach z banku, a nawet w ręcznikach kuchennych i papierze toaletowym. BPA zawarty w papierze termicznym w kontakcie ze skórą może na niej pozostać i łatwo przedostać się do organizmu. BPA w papierze termicznym jest mniej stabilny i łatwiej przenika do środowiska. Przykładowo 30-centymetrowy paragon może zawierać 3−19 mg BPA [13]. Według badań Bierdmanna i wsp. [14] już podczas 5-sekundowego kontaktu z paragonem na skórze może pozostać 1 ng BPA, a podczas wielokrotnego i długotrwałego kontaktu może to być nawet 71 µg na dobę. W przypadku gdy skóra jest wilgotna lub tłusta stężenie może być kilkukrotnie większe. Ale nie tylko papier termiczny stanowi źrodło BPA, który może wniknąć do organizmu przez skórę. Badania potwierdzają wykorzystanie BPA w produkcji tekstyliów w Europie [15]. Przymierzanie i noszenie nowo zakupionych ubrań bez wcześniejszego prania może zwiększać stężenie BPA w organizmie. Przeprowadzone dotychczas doświadczenia nie pozwalają konkretnie stwierdzić do jak głębokich warstw skóry może przechodzić bisfenol A, ale udało się zaobserwować, że może on wniknąć na tyle głęboko, że niemożliwe staje się jego zmycie. Zalko i wsp. [16] testowali bezpośredni wpływ BPA na komórki skóry świńskiej pochodzącej z ucha, a także na eksplanty skóry ludzkiej. BPA w stężeniu 50−800 nmol został wchłonięty w przypadku komórek skóry świni w 65%, a w przypadku ludzkich eksplantów w 46%.
Ze względu na obecność w kurzu BPA może się przedostawać do organizmu także drogami oddechowymi. Analiza próbek kurzu pobranych ze 120 domów wykazała występowanie BPA w 86% przypadków w dość wysokich stężeniach w przedziale 0,2−17,6 mg/kg [17]. Wdychanie BPA z kurzem nie stwarza jednak tak dużego zagrożenia jak spożywanie żywności, która ten związek zawiera.
Warto zwrócić uwagę, że średnie stężenie BPA w środowisku wewnętrznym organizmu ludzkiego w ciągu kilku lat wzrosło prawie dwukrotnie, co wskazuje, że stosowanie artykułów wykonanych z polimerów syntetycznych w naszym otoczeniu jest coraz częstsze.
BPA jest metabolizowany w organizmie ludzkim i wydalany z moczem w ciągu 24 godzin. Mimo tego stosunkowo szybkiego eliminowania BPA z ustroju stwierdza się stałą obecność BPA w organizmach, co wskazuje na ciągłe i niestety nieuniknione narażenie na ten związek w środowisku. Już niewielkie dawki, w przedziale
0,01–0,71 μg/kg/dzień, mogą powodować negatywne skutki zdrowotne. W badaniach przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych u 3000 przypadkowo wybranych osób wykryto BPA w 95% próbek moczu. Analiza statystyczna wykazała również, że kobiety mają wyższe stężenie BPA niż mężczyźni [18]. Przeprowadzono liczne badania, które monitorowały występowanie bisfenolu A w organizmie. Obecność BPA odnotowano w niemalże wszystkich ludzkich tkankach i płynach ustrojowych.
Mechanizm działania BPA
Dokładny mechanizm działania bisfenolu A nie jest do końca poznany, ale już w latach 30. XX w. zauważono, że ma właściwości podobne do hormonów płciowych – endogennych estrogenów [19]. Podobieństwo budowy chemicznej BPA do estrogenów pozwala mu na wiązanie się z receptorami estrogenowymi w organizmie i ich aktywację, chociaż nie jest to tak silne wiązanie jak w przypadku hormonów.
Dotychczas dowiedziono, że BPA oddziałuje na układ hormonalny na kilka sposobów. Może:
- działając podobnie do hormonów endogennych i naśladując ich biologiczną aktywność, wiązać się z receptorami komórkowymi i inicjować identyczną, ale niepotrzebną reakcję;
- działając przeciwnie do endogennych hormonów i wiążąc się z receptorami, nie aktywować ich, ale blokować miejsce wiązania dla hormonu endogennego; wiązać się z białkami transportującymi hormony we krwi i zmieniać w ten sposób ścieżki przekazywania sygnałów przez te hormony;
- wpływać na syntezę lub rozpad hormonów endogennych, zakłócając w ten sposób procesy przez nie regulowane.
Co więcej, BPA może również wiązać się z receptorami męskich hormonów płciowych − androgenów − i zmieniać zależne od nich funkcje.
Skutki zdrowotne
BPA ze względu na swój potencjał estrogenny jest szczególnie niebezpieczny dla układu rozrodczego, zwłaszcza dla samic zwierząt i dla kobiet. Obecność znaczącej liczby receptorów estrogenowych może być przyczyną indukowanych przez BPA nieprawidłowości w rozwoju nadrządów rodnych, przedwczesnego ich dojrzewania, patologii ciąży, niepłodności, a także nowotworów. U kobiet podwyższone stężenie BPA było skorelowane z występowaniem zespołu policystycznych jajników, który jest schorzeniem o bardzo złożonym mechanizmie i na który duży wpływ mają czynniki środowiskowe [20]. Podwyższone stężenie BPA w próbkach surowicy krwi stwierdzono także u kobiet, u których ograniczone było dojrzewanie oocytów [21]. Wpływu BPA można się także doszukiwać w problemie poronień. U kobiet z poronieniami nawracającymi stężenie BPA było istotnie wyższe niż u kobiet bez problemów z utrzymaniem ciąży. Rochester [22] powiązał nawet liczbę poronień z poziomem stężenia BPA w surowicy krwi. Kumulacja BPA u płodów może być szczególnie wysoka, gdyż pozbawione są one wystarczającej aktywności enzymów umożliwiających metabolizm tego związku. Z kolei u mężczyzn wyższe stężenie BPA w moczu skorelowane było z mniejszą gęstością ejakulatu, a także ze zmniejszonym popędem seksualnym.
Dowiedziono, że BPA może wykazywać także właściwości rakotwórcze [23]. Nawet małe dawki BPA mogą dawać komórkom zwiększoną ilość sygnałów związanych z ich wzrostem i przyspieszać ich proliferację [24]. Na przykład działając podobnie do estrogenów w jajnikach, BPA może tworzyć optymalne środowisko dla rozwoju nowotworu, umożliwiać jego proliferację i progresję.
BPA wykrywalne jest również w tkance mózgowej, co potwierdzają badania prowadzone na rybach − związek wykryto w 44 z 58 próbek, w zakresie od niewykrywalnego do 120 pg/g [25]. Niedawne odkrycia wskazują, że BPA hamuje przewodnictwo nerwowe (potencjały czynnościowe we włóknach nerwowych) niezależnie od aktywacji receptora estrogenowego i może przyczyniać się do neurotoksycznego działania związku na ośrodkowy układ nerwowy. Wiele badań nad neurotoksycznym działaniem BPA wskazuje na jego wpływ na zaburzenia zachowania. U gryzoni wykazano, że BPA powoduje trudności w skupieniu się i uczeniu, a nawet upośledzenie pamięci, któremu towarzyszy zmniejszenie produkcji acetylocholiny w hipokampie [26]. Dodatkowo BPA wpływa na zmianę zachowań eksploracyjnych, potęguje zachowania lękowe i zwiększa reakcję na ból.
BPA a problemy metaboliczne
Ostatnio łączy się BPA z występowaniem chorób metabolicznych. Badania sugerują, że ekspozycja na BPA jest związana m.in. z insulinoopornością, przyrostem masy ciała, cukrzycą, nadciśnieniem i chorobami układu krwionośnego, czyli elementami zespołu metabolicznego u ludzi (MetS). Potwierdzono korelację między poziomem BPA w organizmie a MetS u ludzi. Większy poziom BPA w moczu był skorelowany z występowaniem MetS, niezależnie od płci, rasy, aktywności fizycznej czy używek stosowanych przez badanych. BPA określony został ponadto obesogenem, czyli czynnikiem, który zakłóca metabolizm lipidów w organizmie. Wang i wsp. [27] wykazali korelację pomiędzy wysokim stężeniem BPA a nieprawidłowym wskaźnikiem BMI u dorosłych. Coraz częściej wskazuje się na sygnały otyłości pojawiające się już w życiu płodowym. U gryzoni wykazano zwiększone tempo rozwoju płodu i otyłość poporodową, które mogły być konsekwencją ekspozycji płodu na BPA w trakcie ciąży [28]. Tego typu zaburzenia na etapie prenatalnym mogą prowadzić do problemów metabolicznych w późniejszych okresach życia. BPA może kumulować się w tkance tłuszczowej, co zwiększa jego potencjał i czas działania na organizm. Wiele prac potwierdza wpływ BPA na tkankę tłuszczową, m.in. na adipogenezę, czyli proces różnicowania się fibroblastów w dojrzałe komórki tłuszczowe – adipocyty [29]. Zaobserwowano ponadto, że BPA zmienia metabolizm komórek tłuszczowych, a także wydzielanie przez nie hormonów [30].
Czy można ograniczyć niekorzystne efekty BPA?
Pomimo że nie można całkowicie wyeliminować zagrożenia, to jednak jest nadzieja, że częściowo będziemy mogli przeciwdziałać niektórym skutkom oddziaływania BPA i innych EDCs na ludzki organizm. Wstępne badania w tym zakresie dotyczą właśnie BPA. Wyniki badań in vitro wskazują, że obecne w diecie niektóre związki polifenolowe, takie jak resweratrol (związek obecny w winogronach, ale także w czerwonym winie), kurkumina (składnik powszechnie znanej przyprawy – kurkumy), naringenina (związek znajdujący się w owocach cytrusowych) mogą ograniczać szkodliwy wpływ EDCs na komórki, m.in. ograniczać powstawanie nowotworów indukowanych przez BPA [31], a także chronić przed insulinoopornością wywołaną przez ten związek. Z kolei badania in vivo przeprowadzone na samcach szczura potwierdziły efektywny wpływ podawanej w diecie naringeniny na niekorzystne następstwa obecności BPA w układzie rozrodczym [32].
BPA to tylko jeden ze związków obecnych w naszym środowisku i czynnych endokrynnie. Nawet w niewielkich stężeniach nie są one obojętne dla organizmów żywych. Badania nad takimi związkami podejmują coraz szersze grupy naukowców także w Polsce, co − biorąc pod uwagę niewielką ilość danych o stanie zanieczyszczenia w naszym kraju − jest niezwykle istotne.
